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机制探究为MAFLD的调养提供了新标的。

撰文：医学界报谈组

现时，代谢干系脂肪性肝病（MAFLD）已成为大众第一大慢性肝病，且常与肥壮、糖代谢杂乱共病，却穷乏靶向性调养技能。

在2025年欧洲洽商协会（EASD）大会现场，一项聚焦胰高糖素样肽-1（GLP-1）/胰高血糖素（GCG）双受体振奋剂IB1362（玛仕度肽）的洽商激发庸碌关爱。来自北京协和病院内分泌科肖新华教悔团队以细胞模子为切入点，长远探索玛仕度肽调控肝脂代谢的中枢通路，为其临床诈欺提供从“疗效不雅察”到“机制呈文”的紧迫撑抓。

图1 大会现场答复

洽商中枢扫尾有哪些？

洽商东谈主员在HepG2和AML-12细胞中建立了由棕榈酸（PA）/油酸（OA）携带的脂肪肝模子。罗致CCK8法评估细胞滋长情况；通过油红O染色和甘油三酯（TG）检测，对细胞内脂滴进行定性和定量分析以考证脂质堆积改善扫尾；借助卵白质组学技艺与卵白质陈迹法，从分子层面挖掘潜在作用机制。

洽商扫尾显现，100 nM浓度的玛仕度肽可显耀缓解PA/OA携带的脂质堆积，初步证据其对MAFLD的干与活性。进一步通过卵白质组学技艺深挖分子层面的变化（本质分为三组：溶剂组、PA/OA+100 nM 玛仕度肽组、PA/OA组），扫尾标明：与PA/OA组比拟，药物搞定组有231个互异抒发卵白；与溶剂组比拟，PA/OA组有253个互异抒发卵白（均P<0.05）。其中有88个卵白为两组共有的中枢互异卵白——这指示这些重迭卵白可能是玛仕度肽缓解MAFLD的要害靶点。

为明确这些重迭卵白的功能关联及通路调控特征，洽商东谈主员进一步开展通路富集分析。扫尾显现，这些中枢互异卵白主要参与3大通路：脂滴代谢、线粒体基质及三羧酸（TCA）轮回干系通路。具体来看，脂滴通路干系卵白[如Perilipin-2（PLIN2）、Ras干系卵白Rab-18（RAB18）]在药物搞定后显耀下调，指示玛仕度肽可通过阻止脂滴变成减少脂质堆积；而TCA轮回干系卵白则显耀上调，标明药物可激活线粒体能量代谢通路，加快脂质氧化阐明。

以上洽商扫尾指示，GLP-1/GCG双受体振奋剂玛仕度肽可能通过调控脂滴代谢和能量代谢改善PA/OA携带的MAFLD。

既往洽商有何发现？

既往玛仕度肽在中国超重或肥壮受试者中开展的III期临床洽商（GLORY-1）中就展现出了护肝的后劲，洽商全文已于本年5月在线发表在《新英格兰医学杂志》（

NEJM

GLORY-1洽商共纳入610例肥壮（BMI≥28kg/m2）或超重（24kg/m2≤BMI＜28kg/m2）并伴有至少一种肥壮干系并发症的受试者，随即接受玛仕度肽4mg、6mg和安危剂，每周一次、皮下打针给药48周。主要尽头为第32周时体重较基线的百分比变化和体重较基线降幅≥5%的受试者比例。

受试者基线平均年齿为34.2岁，平均体重为87.2kg，基线平均BMI为31.1kg/m2。

GLORY-1洽商扫尾显现，与安危剂比拟，各剂量玛仕度肽均可显耀缩小体重：第32周时，玛仕度肽4mg、6mg调养32周体重较基线百分比变化的均值分裂为-10.97%、-13.38%，体重较基线降幅≥5%的受试者比例分裂达76.3%、84.0%；第48周时，玛仕度肽4mg、6mg调养体重较基线百分比变化的均值分裂为-12.05%、-14.84%，体重较基线降幅≥15%的受试者比例分裂达37%、50.6%。

GLORY-1洽商还发现玛仕度肽可显耀缩小超重或肥壮受试者的肝脏脂肪含量：

在基线肝脏脂肪含量≥5%的受试者中，第48周时，玛仕度肽4mg组6mg组全肝平均脂肪含量相对基线的百分比变化均值分裂为−63.26%和−73.18%；

在基线肝脏脂肪含量≥10%的受试者中，第48周时，玛仕度肽4mg组6mg组全肝平均脂肪含量相对基线的百分比变化均值分裂为−65.85%和−80.24%。

此外，GLORY-1洽商不雅察到玛仕度肽可显耀缩小血压、血脂、血尿酸、转氨酶水对等代谢意见。

安全性方面，玛仕度肽组合座安全性特征与既往洽商和其他GLP-1受体振奋剂类药物相同。最常答复的不良事件为恶心、泻肚和吐逆，大多为轻中度。

综上，GLORY-1洽商证据玛仕度肽总体耐受性和安全性无边，且具有减重、缩小肝脏脂肪、改善血压和调度血脂等多重代谢获益。

小结

本次EASD答复的洽商从分子层面揭开了玛仕度肽改善MAFLD的“精巧面纱”：100 nM 浓度的玛仕度肽可通过下调脂滴干系卵白减少脂质堆积，同期上调TCA轮回卵白激活线粒体能量代谢，已毕“抑堆积+促阐明”的双重调控。这一发现与GLORY-1临床洽商中“玛仕度肽显耀缩小肝脏脂肪”的扫尾变成完满呼应。预测改日，玛仕度肽为代谢疾病患者带来“减重-控糖-护肝”一体化的调养新聘请。

常识卡片：对于玛仕度肽

玛仕度肽是GCG/GLP-1双受体振奋剂，不仅不错通过振奋GLP-1受体促进胰岛素分泌、缩小血糖和减弱体重，还可通过振奋GCG受体增多能量消费增强减重疗效，同期改善肝脏脂肪代谢。

本年6月，玛仕度肽已获NMPA批准，允洽症为在扫尾饮食和增多膂力行径基础上对成东谈主患者的恒久体重扫尾，开动体重指数（BMI）为BMI≥28kg/m2（肥壮），或BMI≥24kg/m2（超重），并伴有至少一种体重干系的归拢症（举例高血糖、高血压、血脂绝顶、脂肪肝、滋扰性睡觉呼吸暂停空洞征等）。

当今，玛仕度肽在中国超重或肥壮归拢MAFLD受试者中开展的III期临床洽商（GLORY-3）正在进行中。

参考文件：

[1]Linong Ji,et al.Once-Weekly Mazdutide in Chinese Adults with Obesity or Overweight[J].The New England Journal of Medicine.2025

株连剪辑丨小林

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